2月16日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Diabetes在線發(fā)表了上海生科院（健康院）郭非凡組的最新研究論文：“An ATF4/ATG5 Signaling in Hypothalamic POMC Neurons Regulates Fat Mass via Affecting Energy Expenditure”。該研究揭示了下丘腦POMC神經(jīng)元中激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）在調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡和脂質(zhì)代謝的新功能，為肥胖和相關(guān)代謝性疾病的治療提供了潛在的藥物作用靶點(diǎn)。
近年來(lái)，隨著人們物質(zhì)生活水平的大幅度提高以及生活方式的改變，肥胖在世界范圍內(nèi)廣泛流行。肥胖與糖尿病，脂肪肝，心血管疾病以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，對(duì)人類健康產(chǎn)生具大威脅。因此，研究肥胖的發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及挖掘潛在的藥物靶點(diǎn)具有重要意義。機(jī)體的肥胖是由于能量攝入和能量消耗不平衡導(dǎo)致的，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中下丘腦對(duì)機(jī)體能量平衡起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。
在下丘腦弓形核（ARC）中，含有兩類調(diào)節(jié)能量代謝的神經(jīng)元：一類是促進(jìn)食欲的刺鼠肽相關(guān)蛋白（AgRP）神經(jīng)元；另一類是抑制食欲的阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)元。POMC神經(jīng)元通過(guò)釋放阿黑皮素原的剪切產(chǎn)物促黑激素（alpha-MSH），一方面抑制食欲，另一方面通過(guò)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性來(lái)影響機(jī)體的能量耗散。從而探究下丘腦中特定神經(jīng)元如POMC神經(jīng)元調(diào)控機(jī)體能量平衡的機(jī)制將為肥胖的治療提供重要的理論支撐。
博士生肖育眾在郭非凡研究員的指導(dǎo)下，利用組織特異性基因敲除技術(shù)，在小鼠POMC神經(jīng)元中特異性敲除ATF4基因。分析發(fā)現(xiàn)這些敲除鼠變瘦，機(jī)體胰島素敏感性、瘦素敏感性和能量耗散提高并且可以抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、胰島素抵抗和瘦素抵抗。進(jìn)一步對(duì)其作用機(jī)制的探究發(fā)現(xiàn)，ATF4可以結(jié)合到ATG5基因的啟動(dòng)子上直接調(diào)控其表達(dá)，于是我們構(gòu)建了POMC神經(jīng)元中ATF4基因和ATG5基因的雙敲小鼠。通過(guò)對(duì)其表型分析發(fā)現(xiàn)，雙敲小鼠可以逆轉(zhuǎn)ATF4單基因敲除小鼠變瘦的表型。
綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了ATF4/ATG5軸在下丘腦POMC神經(jīng)元中調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡和脂質(zhì)代謝的重要功能，提示下丘腦中ATF4/ATG5軸可能是治療肥胖以及相關(guān)代謝性疾病新的藥物靶點(diǎn)。
該研究工作得到了劉知學(xué)教授、應(yīng)浩教授、劉浥教授和翟琦巍教授的大力支持和幫助，受到了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部、上海市科委以及中科院等科研基金的支持。（科技處）
文章鏈接：http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2017/02/16/db16-1546
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