12月13日，國際知名學(xué)術(shù)期刊Journal of Experimental Medicine在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生科院（人口健康領(lǐng)域）謝東研究組最新研究論文“Cilia loss sensitizes cells to transformation by activating the mevalonate pathway”。 揭示纖毛丟失在腫瘤代謝及細胞轉(zhuǎn)化中的重要作用。纖毛（Primary cilium）是一種以細胞骨架為基礎(chǔ)的細胞器， 僅存在于G0/1期的細胞中。絕大部分正常細胞都具有纖毛結(jié)構(gòu)。目前已經(jīng)報道，在多種腫瘤病人的組織中纖毛發(fā)生丟失, 提示纖毛在腫瘤發(fā)生中起著重要作用。 腫瘤細胞丟失纖毛的原因及由此產(chǎn)生的生物學(xué)功能目前還不清楚。
腫瘤細胞的代謝特征有別于正常細胞。在細胞轉(zhuǎn)化過程中，細胞的諸多方面都發(fā)生了變化（如細胞結(jié)構(gòu)和細胞代謝）。正常細胞如何在轉(zhuǎn)化過程中改變自身結(jié)構(gòu)并協(xié)同惡性轉(zhuǎn)化機制是目前腫瘤研究中的熱點科學(xué)問題。甲羥戊酸代謝途徑（mevalonate pathway）是生物體內(nèi)一條合成膽固醇的主要代謝通路。近年來，甲羥戊酸代謝通路和腫瘤之間的關(guān)系已有報道。在正常細胞中，甲羥戊酸代謝途徑主要收到SREBP家族轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。但腫瘤細胞中甲羥戊酸途徑的異常活化機制還有待進一步研究。
在這項研究中，鄧躍臻副研究員（現(xiàn)為中南大學(xué)湘雅醫(yī)院教授）及其他合作研究人員以胰腺導(dǎo)管腺癌為模型。通過對胰腺導(dǎo)管腺癌臨床標(biāo)本進行分析，發(fā)現(xiàn)纖毛在胰腺癌組織中出現(xiàn)纖毛丟失。并且，纖毛的丟失程度與轉(zhuǎn)化后細胞的惡性程度直接相關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，盡管纖毛丟失本身不足以轉(zhuǎn)化正常細胞，但是細胞在纖毛丟失后對癌基因（例如Ras基因）的轉(zhuǎn)化變得更為敏感，從而大大的降低了細胞轉(zhuǎn)化的“門檻”。在進一步的分子機制研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)纖毛丟失活化beta-ctaenin/TCF信號通路，促進beta-catenin在細胞核內(nèi)與SREBP2形成復(fù)合物，上調(diào)甲羥戊酸通路上多個代謝酶的表達。不僅如此，在胰腺癌動物模型（Pdx-Cre?KrasG12D）及胰腺癌病人組織中也觀察到纖毛丟失、甲羥戊酸代謝活化與beta-ctaenin/TCF信號通路活化之間的相關(guān)性。在胰腺癌小鼠模型中，破壞纖毛形成促進胰腺癌的早期發(fā)生，而該過程可被甲羥戊酸代謝通路抑制劑他汀有效的抑制。
綜合上述，該研究揭示了纖毛丟失在腫瘤代謝調(diào)控和腫瘤發(fā)生中的重要作用， 纖毛丟失通過激活甲羥戊酸代謝從而降低癌基因轉(zhuǎn)化細胞的 “門檻”， 提示他汀在胰腺癌治療中的潛在價值。 中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院謝東研究員和南方醫(yī)科大學(xué)奉賢醫(yī)院張學(xué)利教授為論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委，科技部和上海市科委的項目資助。
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