2020年11月25日，國際學(xué)術(shù)期刊Science Advances在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王瑩、時(shí)玉舫研究組題為“IGF2R-initiated proton rechanneling dictates an anti-inflammatory property in macrophages”的研究成果，闡明了胰島素樣生長(zhǎng)因子2（insulin like growth factor 2, IGF2）分別通過激活胰島素樣生長(zhǎng)因子2受體（insulin like growth factor 2 receptor, IGF2R）和胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin like growth factor 1 receptor, IGF1R）賦予巨噬細(xì)胞抗炎和促炎潛能的新機(jī)制，揭示了胰島素樣生長(zhǎng)因子家族成員調(diào)控天然免疫記憶的核心規(guī)律。
該研究組于2019年在Cell Metabolism上報(bào)道了他們干細(xì)胞研究的新發(fā)現(xiàn)。低氧處理的間充質(zhì)干細(xì)胞借以IGF2，預(yù)編程巨噬細(xì)胞的氧化磷酸化代謝傾向性并決定其抗炎特性，有效地抑制自身免疫性疾病。在此基礎(chǔ)上，王雪楓博士等發(fā)現(xiàn)IGF2對(duì)于自身免疫性疾病的治療作用和對(duì)巨噬細(xì)胞的調(diào)控與劑量密切相關(guān)——低劑量IGF2促進(jìn)抗炎巨噬細(xì)胞的形成從而緩解疾病，然而高劑量IGF2有利于促炎巨噬細(xì)胞的形成而加重疾病。鑒于IGF2與IGF2R的親和力高于其與IGF1R的親和力，IGF2雙向調(diào)節(jié)自身免疫性疾病的特性可能與其差異性激活I(lǐng)GF1R和IGF2R有關(guān)，為此，研究構(gòu)建了髓系細(xì)胞條件性敲除IGF1R或IGF2R的小鼠，并證明IGF2對(duì)于抗炎巨噬細(xì)胞的調(diào)控依賴于IGF2R，而其對(duì)促炎巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)則主要依賴于IGF1R。通過一系列機(jī)制研究，證明低劑量IGF2優(yōu)先結(jié)合IGF2R，誘導(dǎo)IGF2R向細(xì)胞核內(nèi)化，核內(nèi)IGF2R促進(jìn)GSK3α/β與染色質(zhì)結(jié)合來激活Dnmt3a表達(dá)，維持V型ATP酶相關(guān)基因的高甲基化狀態(tài)，從而抑制V型ATP酶表達(dá)，導(dǎo)致溶酶體酸化受限，積累在細(xì)胞質(zhì)中的H+以順化學(xué)梯度方式進(jìn)入線粒體膜間隙，推動(dòng)氧化磷酸化，賦予巨噬細(xì)胞抗炎記憶。研究人員將這個(gè)H+向溶酶體內(nèi)化受限，轉(zhuǎn)而進(jìn)入線粒體膜間隙的過程命名為質(zhì)子改道（proton rechanneling）。此外，研究證明，高劑量IGF2不但結(jié)合IGF2R，還可以快速激活I(lǐng)GF1R-AKT信號(hào)通路，通過磷酸化GSK3α/β并抑制其功能，阻斷質(zhì)子改道，促進(jìn)有氧糖酵解，使得巨噬細(xì)胞具有促炎功能。此外，研究發(fā)現(xiàn)靶向性激活I(lǐng)GF2R，賦予巨噬細(xì)胞抗炎記憶，顯著抑制腹膜炎和炎癥性腸病。研究表明天然免疫具有強(qiáng)大的免疫調(diào)控能力，維持正常機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)，在代謝性疾病、癌癥、感染等發(fā)揮重要作用。天然免疫調(diào)控的持續(xù)性以及是否有適應(yīng)性免疫的相似的記憶，一直是科學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)。本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IGF2R靶向活化引起質(zhì)子在溶酶體和線粒體中的重分布機(jī)制及其在決定巨噬細(xì)胞抗炎特性中的關(guān)鍵作用，為理解天然免疫和自身免疫性疾病和炎癥性疾病治療調(diào)控了新的靶標(biāo)和治療策略。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王瑩研究員、時(shí)玉舫研究員為共同通訊作者，博士畢業(yè)生王雪楓為第一作者，研究還得到了美國Rutgers大學(xué)Arthur I. Roberts博士、蘇州大學(xué)邵常順教授和意大利羅馬第二大學(xué)Gerry Melino教授的合作支持。本項(xiàng)研究得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金委、中國-意大利衛(wèi)生部合作基金、中國博士后科學(xué)基金、中國科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所腫瘤微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題等項(xiàng)目的資助。同時(shí)，感謝上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)以及動(dòng)物平臺(tái)的支持。
圖：IGF2分別通過激活I(lǐng)GF2R和IGF1R決定巨噬細(xì)胞抗炎潛能和促炎潛能
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