2021年2月20日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究員在國際學術期刊Diabetes在線發(fā)表題為“Regulation of hepatic metabolism and cell growth by the ATF/CREB family of transcription factor”的綜述論文。文章系統(tǒng)性地總結了轉錄因子ATF/CREB蛋白家族在肝臟糖脂代謝、細胞生長以及腫瘤中的相關研究成果，并對該家族的潛在臨床應用價值和未來的研究方向提出了展望。
肝臟在人體代謝的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起著至關重要的作用。肝臟中葡萄糖和脂肪代謝的失衡很容易導致代謝性疾病，如胰島素抵抗、2型糖尿病以及非酒精性脂肪性肝病，同時增加患多種癌癥的風險，如肝細胞癌。在這些疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，各種轉錄因子或輔因子介導的信號通路起到了非常重要的作用。
ATF/CREB家族是一個保守的蛋白質家族，它們均含有一段堿性亮氨酸拉鏈結構域，發(fā)揮重要轉錄調(diào)控功能。目前，已經(jīng)有超過20種蛋白質以ATF/CREB家族為前綴進行命名。這些蛋白成員可以通過形成同源或異源二聚體調(diào)控下游基因的表達。更有意思的是，該蛋白家族還可通過感受營養(yǎng)物質、能量狀態(tài)、荷爾蒙水平等胞外信號，通過改變其轉錄活性，影響著細胞對外界不同刺激的響應能力，從而在多種重要組織器官，尤其是肝臟中，發(fā)揮其調(diào)節(jié)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的功能。目前，人們十分關注生理及病理條件下營養(yǎng)過剩是如何擾亂肝細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)并導致糖脂代謝紊亂、肝臟脂肪堆積及胰島素敏感性降低，最終導致非酒精性脂肪肝病甚至肝細胞癌的發(fā)生過程。本篇綜述論文以ATF/CREB家族為切入點，對該家族成員的定義及其所屬的亞家族進行了總結，并對其在肝臟中發(fā)揮介導胞外營養(yǎng)信號、生長因子感應與糖脂代謝、細胞增殖穩(wěn)態(tài)維持的橋梁作用進行了梳理與討論，并綜合論述了ATF/CREB蛋白家族在生理和病理條件下的分子調(diào)控機制；探討了該家族蛋白在調(diào)控肝臟糖脂代謝與細胞增殖的重要作用及其相互關聯(lián)，并對未來治療代謝性肝病與腫瘤的臨床應用前景進行展望。
李于研究員長期致力于營養(yǎng)感應和代謝調(diào)控相關研究，其研究組近年來在ATF/CREB家族調(diào)節(jié)肝細胞糖脂代謝與肝細胞增殖方面取得了一系列原創(chuàng)性研究成果。發(fā)現(xiàn)該家族蛋白CREBZF感應胰島素信號，通過與ATF4相互作用促進肝臟脂質合成的新機制，解釋了肝臟為什么會發(fā)生選擇性胰島素抵抗；揭示了CREBZF通過調(diào)節(jié)STAT3通路控制肝細胞增殖與肝臟組織再生的新機理（Zhang F et al, Hepatology, 2018; Hu Z et al, Hepatology, 2020）；同時，發(fā)現(xiàn)非折疊蛋白反應調(diào)感受器ATF6在肝臟中通過增強脂肪酸氧化緩解肝臟脂肪沉積與脂肪肝（Chen X et al, Diabetes, 2016）。
李于研究員為該文章通訊作者，崔奧媛博士與博士研究生丁咚共同完成論文撰寫。感謝加拿大圭爾夫大學（University of Guelph）Ray Lu教授、美國路易斯維爾大學（University of Louisville）Yi Tan教授對該論文提出的寶貴建議。該課題得到國家科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項、五糧液濃香型白酒固態(tài)發(fā)酵重點實驗室、上海市科委科研基金的支持。
研究論文鏈接：https://diabetes.diabetesjournals.org/content/70/3/653
ATF/CREB蛋白家族在肝細胞脂質代謝途徑中的作用
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