2022年1月31日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊PNAS在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所胡國(guó)宏研究組題為“miR-182 targeting reprograms tumor-associated macrophages and limits breast cancer progression”的最新研究成果，闡明了乳腺癌腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的新調(diào)控機(jī)理及靶向治療策略。
在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是女性中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，同時(shí)也是致死率最高的惡性腫瘤類(lèi)型之一。腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞在乳腺癌等癌癥中起著至關(guān)重要的作用。巨噬細(xì)胞是免疫微環(huán)境中通常發(fā)揮抗腫瘤活性的先天性免疫細(xì)胞，但是腫瘤細(xì)胞卻可以將其從抗腫瘤的經(jīng)典激活表型馴化為促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的替代激活M2表型。因此，認(rèn)識(shí)腫瘤細(xì)胞馴化巨噬細(xì)胞的機(jī)制將有助于我們?cè)O(shè)計(jì)新的巨噬細(xì)胞靶向性治療方案。
研究生馬呈鑫、何大灑、田璞等在胡國(guó)宏研究員的指導(dǎo)下發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞通過(guò)TGFβ信號(hào)通路誘導(dǎo)miR-182在巨噬細(xì)胞中的高表達(dá)，而miR-182通過(guò)直接抑制下游TLR4基因的表達(dá)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中NFκb信號(hào)通路的失活，進(jìn)而造成巨噬細(xì)胞向促腫瘤M2表型的極化，最終促進(jìn)了乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展。更重要的是，在多種乳腺癌模型中他們還發(fā)現(xiàn)使用陽(yáng)離子化甘露聚糖修飾的細(xì)胞外囊泡可以將miR-182抑制劑antagomiR-182靶向性地遞送到腫瘤中巨噬細(xì)胞，有效地抑制其miR-182的表達(dá)，進(jìn)而遏制M2表型極化，最終減緩乳腺癌的發(fā)展和惡化。
總而言之，該項(xiàng)研究揭示了TGFβ/miR-182/TLR4信號(hào)軸對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化的重要作用，并為基于RNA的巨噬細(xì)胞靶向治療提供了理論基礎(chǔ)和策略。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所胡國(guó)宏研究員為該論文的通訊作者，博士研究生馬呈鑫為第一作者。該工作得到了北京醫(yī)科大學(xué)附屬同仁醫(yī)院金子兵教授、中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究員的合作與支持。此課題研究得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院和上海市科委的資助。
文章鏈接：https://www.pnas.org/content/119/6/e2114006119
圖注：miR-182調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞異常極化的功能機(jī)制及其靶向策略
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