2023年3月16日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所陳雁研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Metabolism在線發(fā)表了題為“Monocarboxylate transporter 1 in the liver modulates high-fat diet-induced obesity and hepatic steatosis in mice”的研究論文。體內(nèi)的乳酸主要由肌肉組織和脂肪組織產(chǎn)生，而70%的乳酸都在肝臟進(jìn)行代謝。單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1（MCT1）在細(xì)胞中負(fù)責(zé)介導(dǎo)短鏈單羧酸的跨膜H+耦合轉(zhuǎn)運，主要參與L-乳酸、丙酮酸和酮體的轉(zhuǎn)運。MCT1在癌癥中主要負(fù)責(zé)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生的乳酸外排，以維持糖酵解的進(jìn)程并防止細(xì)胞酸化。但是目前關(guān)于肝臟中的MCT1如何介導(dǎo)乳酸的轉(zhuǎn)運、以及調(diào)控機體糖脂代謝的功能所知甚少。
陳雁研究組通過構(gòu)建肝臟特異性敲除MCT1的小鼠，以及在細(xì)胞水平上的研究，發(fā)現(xiàn)了肝臟中的MCT1介導(dǎo)了乳酸的外排。肝臟缺失MCT1的雌鼠經(jīng)高脂誘導(dǎo)后出現(xiàn)了比野生型小鼠更為嚴(yán)重的肥胖表型，但是基礎(chǔ)代謝率和糖代謝穩(wěn)態(tài)都沒有受到影響。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞中的乳酸會促進(jìn)肝細(xì)胞中的脂質(zhì)積累。分子機制研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞中的乳酸會促進(jìn)PPARα與E3泛素連接酶HUWE1的結(jié)合，進(jìn)一步促進(jìn)PPARα的泛素化降解，從而降低PPARα的蛋白水平，進(jìn)一步下調(diào)了脂肪酸氧化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平，從而促進(jìn)了肝細(xì)胞中的脂質(zhì)積累，并最終加重了肝臟脂肪變性。
這一研究揭示了肝臟中的乳酸是介導(dǎo)肝細(xì)胞中脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵分子，肝臟中的MCT1具有介導(dǎo)乳酸外排的獨特功能，為肝臟脂肪變性的研究提供了新思路。研究提示若通過增強MCT1的功能，減少肝細(xì)胞中的乳酸沉積，有可能改善肝臟脂肪變性。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所陳雁研究員為該論文的通訊作者，博士研究生羅雪梅為該論文的第一作者。該項工作得到了國家自然科學(xué)基金委和科技部的資助，也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持。
圖：MCT1介導(dǎo)的乳酸轉(zhuǎn)運對肝臟細(xì)胞脂肪變性的影響
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