4月5日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所謝東研究組題為“PPDPF suppresses the development of hepatocellular carcinoma through TRIM21-mediated ubiquitination of RIPK1”的研究成果。該研究揭示了PPDPF在肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）發(fā)生發(fā)展中的重要作用，并為HCC的治療提供一個(gè)潛在的治療候選分子。
肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率和死亡率在世界范圍內(nèi)逐年上升，成為威脅人類(lèi)的一大健康問(wèn)題。其中肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見(jiàn)的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤。肝細(xì)胞癌由多種病因引起，受多種危險(xiǎn)因素的影響，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。盡管近年來(lái)在HCC的治療方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但HCC患者的預(yù)后仍然很差，因此迫切需要開(kāi)發(fā)新的有效的治療策略。
胰腺祖細(xì)胞分化和增殖因子（PPDPF）位于20號(hào)染色體，包含345bp，編碼114個(gè)氨基酸，2008年首次報(bào)道在斑馬魚(yú)中調(diào)控胰腺外分泌細(xì)胞的分化和增殖。近幾年來(lái)，在對(duì)哺乳動(dòng)物的研究中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)PPDPF在多種腫瘤中可能發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，然而PPDPF在HCC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮的生物學(xué)功能和相關(guān)分子機(jī)制尚不清楚。
該研究發(fā)現(xiàn)，PPDPF在肝癌中表達(dá)顯著下調(diào)，PPDPF低表達(dá)的患者預(yù)后較差。在肝癌小鼠模型中敲除Ppdpf促進(jìn)HCC的發(fā)生發(fā)展。分子機(jī)制研究表明PPDPF缺失抑制NF-κB信號(hào)通路的激活，使肝細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引發(fā)補(bǔ)償性的細(xì)胞增殖。進(jìn)一步研究揭示PPDPF可以與RIPK1發(fā)生相互作用，通過(guò)招募TRIM21促進(jìn)RIPK1 140位賴(lài)氨酸K63連接的泛素化，從而激活NF-κB信號(hào)通路。在臨床樣本中，研究人員發(fā)現(xiàn)PPDPF的表達(dá)和NF-κB激活標(biāo)志p-P65的表達(dá)呈正相關(guān)。綜上所述，該研究揭示了PPDPF調(diào)控NF-κB信號(hào)通路的新機(jī)制，同時(shí)提示PPDPF可能是一種治療肝癌的潛在候選分子。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士畢業(yè)生王怡康、馬寧和博士研究生徐盛為文章的共同第一作者，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李晶晶研究員和謝東研究員為本文的通訊作者。該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委和中國(guó)科學(xué)院的經(jīng)費(fèi)支持，同時(shí)也得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
圖. PPDPF調(diào)控NF-κB信號(hào)通路和肝癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制示意圖
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