在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，HDAC和SIRT是兩大類催化蛋白質(zhì)去乙?；?，這兩大類去乙?；笇?duì)表觀遺傳、基因轉(zhuǎn)錄、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、以及線粒體代謝等起到關(guān)鍵的調(diào)節(jié)控制。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、免疫細(xì)胞的激活分化、能量代謝和壽命等其扮演了重要作用。上海生科院（健康院）秦樾研究組最近報(bào)道了第三組蛋白質(zhì)去乙?；?，即賴氨酸氧化酶(LOX)家族。
該研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為氧化膠原蛋白或彈性蛋白賴氨酸的賴氨酸氧化酶其實(shí)是催化賴氨酸去乙?；腿グ币阴；鞍酌?。與過(guò)去認(rèn)為的恰恰相反，這些賴氨酸氧化酶家族成員非但不分泌，反而都大量進(jìn)入細(xì)胞核。比如，LOX家族成員LOXL3就主要分布在免疫細(xì)胞的核內(nèi)。在細(xì)胞核內(nèi)，LOXL3和轉(zhuǎn)錄因子STAT3相互結(jié)合，從而對(duì)STAT3進(jìn)行去乙?；蛉グ币阴；揎棥?/span>
令人驚訝的是，在調(diào)節(jié)STAT3去乙?；揎椀姆磻?yīng)中，ＬOXL3N-端的SRCR重復(fù)序列和ＬOXL3C端過(guò)去一直認(rèn)為的氧化酶催化區(qū)域具有同樣的酶促活性。ＬOXL3N-端的SRCR重復(fù)序列的酶活性遠(yuǎn)比ＬOXL3C端域要強(qiáng)。Ｎ-端SRCR重復(fù)序列和Ｃ-端區(qū)域可以獨(dú)立地同時(shí)催化去乙?；腿グ币阴；磻?yīng)。而Ｎ-端SRCR重復(fù)序列承擔(dān)著的主要的酶活性功能，Ｃ端的酶域其實(shí)是一個(gè)副酶活性中心。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了人們以往對(duì)LOX酶SRCR域的認(rèn)識(shí)。Ｃ－端酶活性主要靠銅離子來(lái)調(diào)節(jié)活性，而Ｎ-端SRCR重復(fù)序列則主要靠每個(gè)SRCR序列的三個(gè)二硫鍵來(lái)維持酶的活性。
通過(guò)質(zhì)譜分析，研究人員發(fā)現(xiàn)STAT3是LOXL3的一個(gè)重要蛋白底物。細(xì)胞因子（IL6）激活的STAT3發(fā)生Ｃ-端乙?；揎?。過(guò)表達(dá)LOXL3,STAT3就會(huì)被去乙?；粗?，下調(diào)LOXL3,則使得STAT3乙?；揎棿蟠笤黾印?span>C端區(qū)域的乙?；瘏⑴cSTAT3二聚體的形成，這一部位的SH2結(jié)構(gòu)域?qū)τ诩?xì)胞因子受體的募集也是至關(guān)重要的。LOXL3對(duì)于STAT3的多去乙?；鶊F(tuán)雙重酶特性，破壞了STAT3分子的二聚體的合成，抑制了STAT3本身的轉(zhuǎn)錄活性，影響細(xì)胞周期和細(xì)胞生長(zhǎng)的基因調(diào)控，進(jìn)而影響了下游癌細(xì)胞，干細(xì)胞，免疫細(xì)胞等的增殖和分化。為了探討LOXL3對(duì)STAT3的脫乙?；饔脤?duì)活體內(nèi)細(xì)胞周期和細(xì)胞生長(zhǎng)的干擾，作者構(gòu)建了LOXL3-/-小鼠。
在LOXL3-/-小鼠脾臟細(xì)胞里，STAT3變得持續(xù)性乙?；揎?。這說(shuō)明LOXL3的確負(fù)責(zé)STAT3的去乙?；揎?。由于STAT3在Ｔ細(xì)胞分化中的作用是很明確的，作者們檢測(cè)了STAT3負(fù)責(zé)的Th17細(xì)胞分化狀態(tài)。LOXL3-/-小鼠CD4+細(xì)胞往Th17細(xì)胞分化水平大大增強(qiáng)。意想不到的是,Treg細(xì)胞分化方向也被大大提高，結(jié)果是DSS誘導(dǎo)的腸炎，在小鼠被大大抑制住了，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探索和分析。
至此，哺乳動(dòng)物一共有三大組去乙?；福?span>HDAC, SIRT, 和LOX家族。和SIRT家族類似的是，LOX家族成員不僅僅催化去乙?；?，而且還能催化去氨乙酰化，所以是一個(gè)具有雙功能的酶。目前該研究組正在分析ＬOX家族的其他成員的生物學(xué)作用。顯然LOX家族的去乙?；腿氯グ币阴；缸饔檬沟觅嚢彼嵝揎椊M學(xué)的研究進(jìn)入新的篇章，這對(duì)于免疫細(xì)胞抗炎反應(yīng)和腫瘤發(fā)生發(fā)展等的調(diào)控研究具有直接的指導(dǎo)意義。
該工作由秦樾研究組和清華大學(xué)常志杰實(shí)驗(yàn)室合作完成，由博士后馬麗、黃超、王雄軍以及博士生辛大專為共同第一作者。 （科技處）
官方微信
