近日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所陳雁研究組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Molecular Metabolism和Immunology上分別發(fā)表文章，揭示了位于細(xì)胞器高爾基體的膜蛋白PAQR11在脂肪代謝和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮的作用。
2021年2月5日，Molecular Metabolism在線發(fā)表了陳雁研究組的文章“Adipose tissue lipolysis is regulated by PAQR11 via altering protein stability of phosphodiesterase 4D”，首次報(bào)道了內(nèi)臟脂肪中的PAQR11能夠通過調(diào)節(jié)磷酸二酯酶的蛋白穩(wěn)定性來影響脂肪分解，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體的肥胖癥狀。肥胖是現(xiàn)階段最棘手的公共衛(wèi)生問題之一，其核心表型是脂肪的過度累積。脂質(zhì)的水解是脂肪組織消耗脂肪的主要手段，該過程和機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)關(guān)系密切。在饑餓的條件下，營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的缺乏會(huì)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞內(nèi)cAMP累積，激活PKA信號(hào)途徑從而啟動(dòng)脂肪分解。而磷酸二酯酶能夠水解cAMP來抑制這個(gè)過程。
陳雁研究組博士研究生黃美琴和林毅君等人發(fā)現(xiàn)高爾基體結(jié)構(gòu)蛋白PAQR11在脂肪組織中的表達(dá)量很高。在對(duì)構(gòu)建的PAQR11敲除小鼠研究中，發(fā)現(xiàn)敲除小鼠能夠?qū)垢咧嬍痴T導(dǎo)的肥胖，并且內(nèi)臟脂肪部位有顯著的脂肪分解水平的上升。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，PAQR11的缺失能夠?qū)е铝姿岫ッ窹DE4D的蛋白降解，從而激活了PKA誘導(dǎo)的脂肪分解途徑。隨后研究人員又在細(xì)胞水平上證明PAQR11是通過結(jié)合SKP1-CUL1-FBXO2復(fù)合體來調(diào)節(jié)PDE4D的泛素化，維持其蛋白穩(wěn)定性。該工作首次揭示了高爾基體蛋白PAQR11能夠調(diào)節(jié)蛋白泛素化、并且影響到脂肪細(xì)胞代謝狀態(tài)。該研究豐富了對(duì)于脂肪分解代謝調(diào)控的分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并且闡明了通過對(duì)脂肪分解的調(diào)控能夠影響機(jī)體的肥胖狀態(tài)，為促進(jìn)肥胖治療提供了新的靶點(diǎn)。
圖1：PAQR11參與了饑餓對(duì)脂肪分解和脂肪動(dòng)員的調(diào)控
2021年1月9日，Immunology在線發(fā)表了陳雁研究組的文章“PAQR11 modulates monocyte-to-macrophage differentiation and pathogenesis of rheumatoid arthritis”，報(bào)道了PAQR11能夠調(diào)控單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化這一過程，并且該過程能夠調(diào)節(jié)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病。單核細(xì)胞是外周循環(huán)中重要的一類固有免疫細(xì)胞，在機(jī)體發(fā)生炎癥的時(shí)候，單核細(xì)胞會(huì)被募集，并且分化成為成熟的巨噬細(xì)胞參與炎癥發(fā)展。而類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一類常見的自身免疫性疾病，大量的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)會(huì)損傷關(guān)節(jié)腔。近年來有研究表明調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的炎性反應(yīng)有助于疾病的好轉(zhuǎn)。
陳雁研究組博士生林毅君等人首先在公開數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)PAQR11在單核細(xì)胞往巨噬細(xì)胞分化中有大量的表達(dá)變化，隨后對(duì)不同來源的單核細(xì)胞誘導(dǎo)分化，都發(fā)現(xiàn)了PAQR11的表達(dá)提升。缺失了PAQR11的單核細(xì)胞則表現(xiàn)為分化減弱、凋亡增強(qiáng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PAQR11通過調(diào)節(jié)MAPK信號(hào)通路影響該分化過程，并且C/EBPβ是PAQR11的直接上游，調(diào)節(jié)PAQR11的表達(dá)。最后，研究者們?cè)赑AQR11敲除小鼠中構(gòu)建類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型，證明敲除導(dǎo)致的單核細(xì)胞分化減弱能夠改善小鼠關(guān)節(jié)炎癥狀。該工作首次揭示了PAQR11能夠在機(jī)體中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，并且闡述了單核細(xì)胞成熟在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。研究鑒定了PAQR11的直接上下游分子，為單核細(xì)胞分化闡明了一種新的調(diào)控機(jī)制，并對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療提供了新的思路。
圖2：Paqr11基因敲除后類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病程度明顯降低
上述研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家科技部、中科院的資助。
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