2021年5月2日，國際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線發(fā)表中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王瑩和時(shí)玉舫研究組題為“Steroids Enable Mesenchymal Stromal Cells to Promote CD8+ T Cell Proliferation via VEGF-C”的研究成果，發(fā)現(xiàn)并揭示糖皮質(zhì)激素促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem/stromal cells, MSCs）表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子-C（vascular endothelial growth factor-C, VEGF-C），干擾MSCs對急性移植物抗宿主（acute graft versus host, aGvHD）治療作用的新分子、新機(jī)制。
MSCs在多種炎癥性疾病和自身免疫病中的應(yīng)用探索始于其免疫調(diào)節(jié)特性的發(fā)現(xiàn)。2004年，MSCs成功治療1例激素和環(huán)孢霉素抵抗的難治性aGvHD兒童患者標(biāo)志著MSCs臨床應(yīng)用的開端。2008年，Katherina Leblanc團(tuán)隊(duì)在MSCs治療難治性aGvHD病人的II期臨床試驗(yàn)取得較好治療效果。然而，由Prochymal公司領(lǐng)銜的MSCs藥物對aGvHD治療作用的臨床試驗(yàn)卻以失敗告終。因此，探究MSCs對于aGvHD治療的有效性，以及闡明何種因素及機(jī)制影響MSCs的免疫抑制作用，對于應(yīng)用MSCs有效治療aGvHD具有重要意義。本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，MSCs免疫抑制功能的執(zhí)行依賴于炎癥因子（IFN-γ、TNF-α/IL-1）的刺激（Cell Stem Cell, 2008）。并且，炎癥因子的種類和濃度的差異決定MSCs免疫調(diào)節(jié)的可塑性（Nature Immunology, 2014），影響MSCs對炎癥性疾病的治療效果。例如，IL-17增強(qiáng)MSCs的免疫抑制功能，提高M(jìn)SCs對肝損傷的治療作用（Cell Death and Differentiation, 2014），然而，糖皮質(zhì)激素破壞MSCs的免疫抑制功能，執(zhí)行相反的作用（Cell Death and Disease, 2014）。
糖皮質(zhì)激素是aGvHD患者的一線治療藥物，但是對難治性aGVHD患者來說，治療效果不佳，且容易產(chǎn)生耐受，長期致死率高達(dá)90%。為了研究糖皮質(zhì)激素和MSCs對aGVHD治療的影響，本項(xiàng)研究通過構(gòu)建aGvHD小鼠模型，分析了地塞米松（dexamethasone, Dex）、MSCs以及二者聯(lián)合應(yīng)用對aGvHD的影響。研究發(fā)現(xiàn)，Dex和MSCs單獨(dú)使用時(shí)均表現(xiàn)出明顯的治療效果。但是，二者的聯(lián)合應(yīng)用非但不能緩解aGvHD，反而加重其進(jìn)展。通過體外實(shí)驗(yàn)?zāi)M和解析MSCs、Dex對T細(xì)胞活化和增殖的影響，研究明確Dex和MSCs的聯(lián)合應(yīng)用顯著促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞增殖。這種對CD8+ T細(xì)胞的促進(jìn)作用不僅與Dex削弱MSCs中誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的表達(dá)有關(guān)，更重要的是，Dex可以誘導(dǎo)MSCs分泌VEGF-C，并與TNF-α協(xié)同作用提高其表達(dá)水平。VEGF-C單獨(dú)使用可以顯著促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞增殖，加重aGvHD和累及器官的炎癥反應(yīng)。利用CD8CreVEGFR3fl/fl條件性基因敲除小鼠及其來源CD8+ T細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)并明確VEGFR3是介導(dǎo)VEGF-C促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的活化和增殖的主要受體。VEGF-C通過激活VEGFR3及其下游PI3K-AKT-CyclinD1信號通路，調(diào)控CD8+ T細(xì)胞的活化和增殖，最終加重aGvHD進(jìn)展。這些研究結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素和MSCs二者聯(lián)合使用加重aGvHD，而靶向性抑制VEGFR3的下游信號可以改善二者聯(lián)合應(yīng)用的不良效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了我們對于MSCs免疫調(diào)節(jié)特性的認(rèn)識，提供了MSCs治療aGvHD的新視角和新理解，同時(shí)也為合理考量MSCs在炎癥性疾病和自身免疫病治療中的應(yīng)用提供了新的理論基礎(chǔ)。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士畢業(yè)生甘雨潤和在讀博士生張濤為本研究論文共同第一作者，王瑩研究員和時(shí)玉舫研究員為共同通訊作者。本項(xiàng)研究得到了蘇州大學(xué)何雪峰教授、周飛教授、何玉龍教授、甘建和教授，上海交通大學(xué)同仁醫(yī)院盛慧明教授以及德國明斯特大學(xué)Lydia Sorokin教授的合作支持。本項(xiàng)研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目資助。同時(shí)，感謝上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺以及動物平臺的支持。
圖：地塞米松促進(jìn)MSCs表達(dá)VEGF-C加重aGvHD
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202003712
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