2021年8月14日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李海鵬研究組聯(lián)合其他研究團(tuán)隊(duì)，在生殖生物學(xué)領(lǐng)域的國(guó)際重要學(xué)術(shù)期刊Placenta在線發(fā)表了題為“New exon and accelerated evolution of placental gene Nrk occurred in the ancestral lineage of placental mammals”的研究論文。尿囊絨毛膜胎盤(pán)是胎盤(pán)哺乳動(dòng)物特有的結(jié)構(gòu)，與有袋類動(dòng)物的卵黃囊絨毛膜胎盤(pán)相比，其具有更強(qiáng)的侵入性，同時(shí)它對(duì)胎兒發(fā)育和母體分娩起到至關(guān)重要的作用，也是使胎盤(pán)哺乳動(dòng)物成為最成功的一類陸生脊椎動(dòng)物的重要原因。盡管研究表明多個(gè)基因和胎盤(pán)發(fā)育有關(guān)，但哪些基因受到自然選擇并驅(qū)動(dòng)了尿囊絨毛膜胎盤(pán)的產(chǎn)生尚無(wú)明確研究。
考慮到常染色體和性染色體進(jìn)化速率的差異，李海鵬研究組之前對(duì)胎盤(pán)哺乳動(dòng)物的常染色體有一定的研究，并未發(fā)現(xiàn)胎盤(pán)相關(guān)基因的加速進(jìn)化。在此次研究中，研究者著重研究了X染色體，發(fā)現(xiàn)Nrk基因的多個(gè)外顯子存在加速進(jìn)化信號(hào)。據(jù)報(bào)道，Nrk基因?qū)儆贕CK-IV亞家族，對(duì)小鼠的胎盤(pán)發(fā)育和分娩至關(guān)重要，Nrk基因敲除小鼠的胎盤(pán)增大且胎鼠無(wú)法引發(fā)分娩信號(hào)從而造成母鼠分娩異常。進(jìn)一步分析比較有袋類和鳥(niǎo)類，發(fā)現(xiàn)胎盤(pán)哺乳動(dòng)物的Nrk基因多出一個(gè)外顯子，并且其相鄰的外顯子均檢測(cè)到了加速進(jìn)化現(xiàn)象。然而同屬于GCK-IV亞家族的其他基因結(jié)構(gòu)高度一致，提示其基因結(jié)構(gòu)在進(jìn)化上極為保守。此外，NRK蛋白同源模建的結(jié)果顯示，受加速進(jìn)化作用的2號(hào)和3號(hào)外顯子編碼P-loop，在催化過(guò)程中起到結(jié)合ATP的重要作用，而5號(hào)外顯子則編碼催化域的α1-helix結(jié)構(gòu)。因此，這三個(gè)外顯子的非同義突變可能造成催化功能的改變，新插入的、序列極為保守的4號(hào)外顯子則編碼NRK蛋白的一個(gè)loop （L4）結(jié)構(gòu)。L4可能通過(guò)與P-loop和activation loop的結(jié)合來(lái)調(diào)整或保持α1-helix的構(gòu)象進(jìn)而影響催化功能；另一種可能情況是，由于L4插入α1-helix的N端，其高度靈活性可能影響到α1-helix的完整性，進(jìn)而改變Nrk的催化功能。這些研究結(jié)果表明，在胎盤(pán)哺乳動(dòng)物形成時(shí)期，意外新插入的Nrk外顯子受到了自然選擇從而在群體中固定下來(lái)，并且其序列高度保守。該外顯子編碼的Loop結(jié)構(gòu)，賦予了Nrk新的功能，并且為了更好地優(yōu)化這一新功能，周邊的外顯子受自然選擇驅(qū)動(dòng)從而發(fā)生了加速進(jìn)化，通過(guò)與其他胎盤(pán)相關(guān)的基因相互作用，最終導(dǎo)致尿囊絨毛膜胎盤(pán)的形成。
此外，研究者使用檢測(cè)編碼區(qū)自然選擇的常用軟件PAML和DNAsp對(duì)Nrk基因進(jìn)行了分析，均未能成功檢測(cè)到自然選擇信號(hào)，而該研究組新近開(kāi)發(fā)的Kung-Fu Panda軟件，對(duì)于檢測(cè)編碼區(qū)和非編碼區(qū)的自然選擇、研究物種特有性狀背后的遺傳和進(jìn)化機(jī)制具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李海鵬研究員和分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的丁建平研究員、華東師范大學(xué)的潘逸萱副教授為該論文的共同通訊作者。上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所研究生劉國(guó)鵬、王玉亭博士以及分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的張春笑博士為共同第一作者。該課題得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的支持。
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圖：新插入外顯子編碼的Loop（L4）以及相鄰的、受到加速進(jìn)化影響的P-loop和activation loop的NRK蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。
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