6月5日，國際學(xué)術(shù)期刊EMBO Molecular Medicine在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所翟琦巍研究組題為“AAV induces hepatic necroptosis and carcinoma in diabetic and obese mice dependent on Pebp1 pathway”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)腺相關(guān)病毒(Adeno-associated virus, AAV)能夠?qū)е路逝值奶悄虿⌒∈蟪霈F(xiàn)肝臟程序性壞死和肝癌，口服潑尼松龍(Prednisone)或靶向Pebp1信號通路可以有效緩解AAV導(dǎo)致肥胖的糖尿病小鼠的肝損傷及肝臟程序性壞死。該研究工作對于預(yù)防肥胖的糖尿病人的肝癌發(fā)生以及對于評估AAV基因治療的安全性都有非常重要的指導(dǎo)意義。
肥胖和糖尿病是非常常見的代謝性疾病，并且都存在肝癌高發(fā)風(fēng)險，原因不明。有文獻報道，腺相關(guān)病毒在人群中感染率高達(dá)30-80%，并且被廣泛應(yīng)用于基因治療，但是其安全性問題存在一定的爭議。
為了探究AAV感染是否會導(dǎo)致肥胖或糖尿病小鼠肝損傷并進而誘發(fā)肝癌，研究人員首先對遺傳性肥胖的糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)尾靜脈注射了AAV，發(fā)現(xiàn)AAV的注射可導(dǎo)致db/db小鼠肝損傷、肝臟程序性壞死及肝癌發(fā)生。通過構(gòu)建鏈脲霉素誘導(dǎo)的正常體重高血糖小鼠，高脂飲食誘導(dǎo)的正常血糖肥胖小鼠及高血糖肥胖小鼠，進一步驗證了AAV注射僅會導(dǎo)致肥胖的高血糖小鼠的肝臟程序性壞死和肝癌發(fā)生，但在正常體重的高血糖小鼠或正常血糖的肥胖小鼠中沒有相應(yīng)的作用。為了尋找可能的預(yù)防或治療方案，篩選研究發(fā)現(xiàn)喂食潑尼松龍能夠有效緩解AAV注射導(dǎo)致的肥胖的糖尿病小鼠的肝損傷和肝臟程序性壞死。
通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析和動物實驗驗證，發(fā)現(xiàn)在肥胖的糖尿病小鼠肝臟中高表達(dá)的基因Pebp1介導(dǎo)了AAV注射導(dǎo)致的糖尿病和肥胖小鼠肝損傷及肝臟程序性壞死，進一步發(fā)現(xiàn)其下游的Tbk1也介導(dǎo)了該過程。在細(xì)胞水平的深入研究也表明抑制Pebp1-Tbk1信號通路能夠緩解炎癥和程序性壞死。
綜上所述，該研究表明AAV感染能夠?qū)е路逝值奶悄虿⌒∈蟪霈F(xiàn)肝損傷、肝臟程序性壞死和肝癌，而潑尼松龍治療或靶向Pebp1信號通路都能緩解炎癥和程序性壞死。這些研究結(jié)果提示AAV感染是肥胖的糖尿病人肝癌發(fā)生的關(guān)鍵危險因素，肥胖的糖尿病人如果能進行AAV感染檢測并進行適當(dāng)干預(yù)，將有望大大降低這些人群的肝癌發(fā)生風(fēng)險。同時該研究也提示，肥胖的糖尿病人如果進行AAV基因治療，必須采取適當(dāng)?shù)呐涮字委煷胧┮员苊獠∪顺霈F(xiàn)比較嚴(yán)重的肝功能損傷、壞死甚至肝癌。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所助理研究員程雅蘭博士、博士生張振通為該論文共同第一作者，翟琦巍研究員為該論文通訊作者。該研究工作得到了科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、中國科學(xué)院前沿科學(xué)重點研究項目、上海領(lǐng)軍人才項目、中國博士后科學(xué)基金和上海市超級博士后激勵計劃等資助，以及中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持。
論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202217230
圖：重組腺相關(guān)病毒(rAAV)注射導(dǎo)致肥胖的高血糖小鼠肝臟程序性壞死和肝癌發(fā)生。腺相關(guān)病毒注射后，肥胖的高血糖小鼠出現(xiàn)肝臟程序性壞死和肝癌，但正常小鼠、體重正常的高血糖小鼠或正常血糖的肥胖小鼠沒有相應(yīng)的現(xiàn)象。潑尼松龍(Prednisone)治療或抑制Pebp1-Tbk1信號通路可有效抑制腺相關(guān)病毒的作用。
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