5月27日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李昕研究組在學(xué)術(shù)期刊Nature Aging上發(fā)表了題為“Mitochondrial clonal mosaicism encodes?a?biphasic?molecular clock of aging”的研究成果。研究通過解析人體多器官線粒體突變的“衰老圖譜”，提出“線粒體雙相時(shí)鐘”模型，揭示線粒體通過兩種截然不同的模式編碼器官衰老：增殖更新組織（如肝腎）的隨機(jī)突變擴(kuò)散，與終末分化組織（如心腦）的確定性損傷熱點(diǎn)。線粒體這一“雙相”分子時(shí)鐘，同時(shí)編碼了隨機(jī)性和確定性衰老程序，統(tǒng)一了復(fù)制衰老與代謝衰老的觀點(diǎn)分歧，為理解多器官異步衰老提供了新的時(shí)序觀。
線粒體被認(rèn)為是遠(yuǎn)古細(xì)菌與真核細(xì)胞共生演化的產(chǎn)物，它們擁有獨(dú)立的基因組，是細(xì)胞的能量工廠。然而，線粒體基因組在生命過程中不斷積累突變，其突變率遠(yuǎn)高于細(xì)胞核DNA，這些突變可能與衰老和疾病密切相關(guān)。李昕團(tuán)隊(duì)利用罕見變異識(shí)別技術(shù)，對來自國際公開數(shù)據(jù)庫中超萬例的線粒體轉(zhuǎn)錄組低頻變異數(shù)據(jù)進(jìn)行深度提?。〝?shù)據(jù)來自近千名20到70歲健康個(gè)體的47種不同器官組織），首次系統(tǒng)性繪制了人體組織特異性的線粒體突變圖譜，揭示了線粒體突變隨年齡增長而積累的“雙相”時(shí)鐘規(guī)律。
研究發(fā)現(xiàn)，線粒體突變累積具有“雙相”時(shí)鐘特性，在不同器官中具有不同的計(jì)時(shí)模式：在皮膚、消化道等需要不斷更新細(xì)胞的組織中，會(huì)加速積累廣譜且有害的線粒體突變，細(xì)胞分裂驅(qū)動(dòng)的脫氨基錯(cuò)誤（如C>T突變）通過克隆擴(kuò)增形成“隨機(jī)突變擴(kuò)散”，是這些器官在衰老過程中發(fā)生功能障礙和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的“計(jì)時(shí)器”。與此相對，在心臟、大腦等細(xì)胞不再分裂更新的組織中，線粒體突變主要集中在特定的“熱點(diǎn)”區(qū)域——線粒體更替在DNA聚合酶Pol γ結(jié)合位點(diǎn)（D-loop）等區(qū)域形成“確定性損傷熱點(diǎn)”，突變密度與器官能量需求相關(guān)，是這些器官因長期負(fù)擔(dān)造成功能衰退的“磨損”記錄?！?span style="font-family: arial, helvetica, sans-serif; font-size: 16px; margin-top: 8px; line-height: 2em;" data-index="9">線粒體時(shí)鐘”的“雙相”性，就像硬幣的兩面——增殖組織的“時(shí)間之熵”與代謝組織的“空間之損”，共同構(gòu)成衰老的全景圖譜。
李昕研究員表示：“‘線粒體時(shí)鐘’為我們提供了一個(gè)新的衰老研究工具，相當(dāng)于為每個(gè)器官配備了專屬時(shí)序相位的‘衰老GPS’，同時(shí)評估多器官衰老狀態(tài)，也為開發(fā)針對特定組織的早期診斷和干預(yù)策略提供了基礎(chǔ)”。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員李昕為該論文的通訊作者，博士畢業(yè)生王振國為該論文的第一作者。該研究得到了營養(yǎng)與健康所所級科學(xué)數(shù)據(jù)中心馬良宵高級工程師、鄭險(xiǎn)峰工程師的幫助，同時(shí)得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金的資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s43587-025-00890-6
圖：年齡相關(guān)線粒體損傷熱點(diǎn)與突變負(fù)荷
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