7月14日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所陳雁研究組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線發(fā)表了題為“MCT1-mediated Lactate Shuttle to Mitochondria Governs Macrophage Polarization and Modulates Glucose Homeostasis by Affecting bCells “的研究論文，不僅揭示了乳酸代謝通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1/ MCT4調(diào)控巨噬細(xì)胞極化，而且發(fā)現(xiàn)了乳酸通過(guò)激活GPR81-cAMP-PKA信號(hào)通路直接影響胰島β細(xì)胞功能，參與了肥胖導(dǎo)致的2型糖尿病的病理生理進(jìn)程。
肥胖是21世紀(jì)最嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，也是糖尿病的重要誘因。 肥胖誘導(dǎo)的慢性低度炎癥重塑胰島免疫微環(huán)境，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞異?；罨苯踊蜷g接損害胰島β細(xì)胞功能。作為先天免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過(guò)其表型極化、炎性因子分泌及免疫互作網(wǎng)絡(luò)，參與了胰島損傷和糖尿病進(jìn)程。多項(xiàng)研究表明，相較于非糖尿病人群，1型和2型糖尿病患者均表現(xiàn)出基礎(chǔ)血乳酸水平升高。值得注意的是，在2型糖尿病肥胖受試者中觀察到的血漿乳酸濃度，顯著高于非肥胖、非糖尿病的對(duì)照組個(gè)體。此外，糖耐量受損個(gè)體的血乳酸水平也顯著高于糖耐量正常者。然而，基礎(chǔ)血乳酸濃度的升高，是否是導(dǎo)致糖尿病的發(fā)病機(jī)制，尚不明確。
陳雁研究組利用免疫熒光和乳酸熒光探針等技術(shù)，揭示巨噬細(xì)胞乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的亞細(xì)胞定位與功能差異，發(fā)現(xiàn)線粒體膜定位的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（MCT1）介導(dǎo)胞內(nèi)乳酸向線粒體穿梭，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向抗炎M2型極化，而細(xì)胞膜定位的MCT4則主要促進(jìn)乳酸外排，增強(qiáng)促炎M1型極化。?為明確其生理和病理意義，研究人員構(gòu)建了巨噬細(xì)胞特異性MCT1敲除小鼠模型。與對(duì)照組相比，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和2型糖尿病小鼠模型中，MCT1敲除小鼠表現(xiàn)出糖穩(wěn)態(tài)紊亂和胰島功能損傷。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MCT1缺失加劇了巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了胰島β細(xì)胞的凋亡。
鑒于肥胖小鼠血清及M1型巨噬細(xì)胞胞外乳酸水平顯著升高，研究人員通過(guò)腹腔注射乳酸鈉、離體胰島培養(yǎng)及細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)，證實(shí)外源性乳酸可直接抑制β細(xì)胞的胰島素分泌，并發(fā)現(xiàn)乳酸通過(guò)激活胰島β細(xì)胞膜上的GPR81受體，抑制cAMP-PKA通路，從而抑制胰島素分泌。
綜上所述，該研究闡明MCT1和MCT4介導(dǎo)的差異化乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)，是調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵，巨噬細(xì)胞M1極化及高乳酸微環(huán)境共同損害了胰島β細(xì)胞的存活與功能，并發(fā)現(xiàn)乳酸通過(guò)β細(xì)胞GPR81-cAMP-PKA信號(hào)軸，直接抑制胰島素分泌。研究不僅揭示了乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)在免疫細(xì)胞與胰島交互調(diào)控中的作用，也發(fā)現(xiàn)靶向乳酸穿梭或阻斷GPR81通路治療2型糖尿病的潛在策略。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生陳玲玲為該論文的第一作者，陳雁研究員為該論文的通訊作者。該工作得到了國(guó)家科技部和國(guó)家自然科學(xué)基金委的資助，也得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)中心的支持。
文章鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202414760
圖：胰島中巨噬細(xì)胞與β細(xì)胞的對(duì)話介導(dǎo)了2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展
推送單元：陳雁研究組、科技規(guī)劃與任務(wù)處
官方微信
