6月5日，國際學術期刊EMBO Molecular Medicine在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所翟琦巍研究組題為“AAV induces hepatic necroptosis and carcinoma in diabetic and obese mice dependent on Pebp1 pathway”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)腺相關病毒(Adeno-associated virus, AAV)能夠導致肥胖的糖尿病小鼠出現(xiàn)肝臟程序性壞死和肝癌，口服潑尼松龍(Prednisone)或靶向Pebp1信號通路可以有效緩解AAV導致肥胖的糖尿病小鼠的肝損傷及肝臟程序性壞死。該研究工作對于預防肥胖的糖尿病人的肝癌發(fā)生以及對于評估AAV基因治療的安全性都有非常重要的指導意義。
肥胖和糖尿病是非常常見的代謝性疾病，并且都存在肝癌高發(fā)風險，原因不明。有文獻報道，腺相關病毒在人群中感染率高達30-80%，并且被廣泛應用于基因治療，但是其安全性問題存在一定的爭議。
為了探究AAV感染是否會導致肥胖或糖尿病小鼠肝損傷并進而誘發(fā)肝癌，研究人員首先對遺傳性肥胖的糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)尾靜脈注射了AAV，發(fā)現(xiàn)AAV的注射可導致db/db小鼠肝損傷、肝臟程序性壞死及肝癌發(fā)生。通過構建鏈脲霉素誘導的正常體重高血糖小鼠，高脂飲食誘導的正常血糖肥胖小鼠及高血糖肥胖小鼠，進一步驗證了AAV注射僅會導致肥胖的高血糖小鼠的肝臟程序性壞死和肝癌發(fā)生，但在正常體重的高血糖小鼠或正常血糖的肥胖小鼠中沒有相應的作用。為了尋找可能的預防或治療方案，篩選研究發(fā)現(xiàn)喂食潑尼松龍能夠有效緩解AAV注射導致的肥胖的糖尿病小鼠的肝損傷和肝臟程序性壞死。
通過轉錄組學分析和動物實驗驗證，發(fā)現(xiàn)在肥胖的糖尿病小鼠肝臟中高表達的基因Pebp1介導了AAV注射導致的糖尿病和肥胖小鼠肝損傷及肝臟程序性壞死，進一步發(fā)現(xiàn)其下游的Tbk1也介導了該過程。在細胞水平的深入研究也表明抑制Pebp1-Tbk1信號通路能夠緩解炎癥和程序性壞死。
綜上所述，該研究表明AAV感染能夠導致肥胖的糖尿病小鼠出現(xiàn)肝損傷、肝臟程序性壞死和肝癌，而潑尼松龍治療或靶向Pebp1信號通路都能緩解炎癥和程序性壞死。這些研究結果提示AAV感染是肥胖的糖尿病人肝癌發(fā)生的關鍵危險因素，肥胖的糖尿病人如果能進行AAV感染檢測并進行適當干預，將有望大大降低這些人群的肝癌發(fā)生風險。同時該研究也提示，肥胖的糖尿病人如果進行AAV基因治療，必須采取適當?shù)呐涮字委煷胧┮员苊獠∪顺霈F(xiàn)比較嚴重的肝功能損傷、壞死甚至肝癌。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所助理研究員程雅蘭博士、博士生張振通為該論文共同第一作者，翟琦巍研究員為該論文通訊作者。該研究工作得到了科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項、中國科學院前沿科學重點研究項目、上海領軍人才項目、中國博士后科學基金和上海市超級博士后激勵計劃等資助，以及中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術平臺和動物平臺的支持。
論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202217230
圖：重組腺相關病毒(rAAV)注射導致肥胖的高血糖小鼠肝臟程序性壞死和肝癌發(fā)生。腺相關病毒注射后，肥胖的高血糖小鼠出現(xiàn)肝臟程序性壞死和肝癌，但正常小鼠、體重正常的高血糖小鼠或正常血糖的肥胖小鼠沒有相應的現(xiàn)象。潑尼松龍(Prednisone)治療或抑制Pebp1-Tbk1信號通路可有效抑制腺相關病毒的作用。
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