11月27日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所章海兵研究組合作在國際學術期刊Advanced Science在線發(fā)表了題為“ABIN1 (Q478) is required to prevent hematopoietic deficiencies through regulating type I IFNs expression”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，泛素結(jié)合蛋白ABIN1通過泛素結(jié)合功能域調(diào)控I-型干擾素的產(chǎn)生，在類骨髓增生異常綜合癥（MDS-liked diseases）的發(fā)生發(fā)展中起到關鍵作用，為骨髓增生異常綜合癥（MDSs）的治療提供新的思路和策略。
ABIN1 (A20-binding inhibitor of NF- B activation) 是一個泛素結(jié)合蛋白，可以通過識別多聚泛素鏈將泛素調(diào)節(jié)蛋白招募至目的蛋白，對細胞死亡和天然免疫調(diào)控至關重要。TNIP1基因編碼ABIN1蛋白，位于人類第五條染色體的長臂端，而這一區(qū)域是5q缺失類型骨髓增生異常綜合癥病人中高頻率發(fā)生缺失的染色體區(qū)域。此外，在小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)TNIP1基因的缺失對小鼠造血系統(tǒng)發(fā)育至關重要，而ABIN1蛋白是否參與骨髓造血異常增生綜合癥（MDS）發(fā)生發(fā)展并不清楚。
在該研究中，研究人員構(gòu)建了ABIN1泛素結(jié)合功能域關鍵位點失活突變小鼠（Abin1Q478H/Q478H），通過對該小鼠造血系統(tǒng)的分析，發(fā)現(xiàn)Abin1Q478H/Q478H小鼠外周血中紅細胞和血小板數(shù)量減少，骨髓中出現(xiàn)異常小巨核細胞，以及髓外代償性造血的發(fā)生，上述現(xiàn)象表明Abin1Q478H/Q478H小鼠患有類骨髓增生異常綜合癥的疾病 (MDS-liked diseases)，并呈現(xiàn)年齡相關性進展。研究人員基于前期研究發(fā)現(xiàn)，ABIN1參與細胞死亡的調(diào)控作用，并通過遺傳學的方式，將細胞程序性壞死關鍵基因突變或者缺失小鼠（Ripk1K45A/K45A、Ripk3-/-、Mlkl-/-）與Abin1Q478H/Q478H小鼠進行雜交并得到純合小鼠。研究結(jié)果顯示僅敲除Ripk3可以緩解Abin1Q478H/Q478H小鼠的貧血和髓外代償性造血現(xiàn)象，但是Ripk1K45A/K45A點突變和Mlkl基因敲除沒有類似于Ripk3敲除小鼠的明顯緩解效果，表明Abin1Q478H/Q478H小鼠的類骨髓增生異常綜合癥的發(fā)生依賴于RIPK3的非細胞程序性壞死功能。
進一步的機制研究表明，I-型干擾素及ISGs基因的mRNA水平在小鼠的骨髓來源的巨噬細胞和骨髓干祖細胞中的表達顯著上升，這提示I-型干擾素的過度產(chǎn)生可能是Abin1Q478H/Q478H小鼠類骨髓增生異常綜合癥的形成原因。研究還發(fā)現(xiàn)ABIN1（Q478H）突變蛋白導致了TRAF3的泛素化增加，進而影響下游I-型干擾素的產(chǎn)生。研究人員進一步構(gòu)建了Abin1Q478H/Q478H?Ifnar1-/-小鼠，通過對該小鼠的系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)缺失I-型干擾素受體（Ifnar1）后，Abin1Q478H/Q478H小鼠的外周血中紅細胞和血小板的數(shù)量顯著增加，血紅蛋白濃度也顯著提高，血小板平均體積大小顯著降低，以及髓外代償造血和骨髓衰竭程度均有顯著恢復，以上結(jié)果表明Abin1Q478H/Q478H小鼠的造血缺陷依賴于IFNAR1受體介導的I-型干擾素信號通路。該研究揭示了泛素結(jié)合蛋白ABIN1影響I-型干擾素表達，進而調(diào)控骨髓增生異常綜合癥的新機制，為治療骨髓增生異常綜合癥提供了新的靶點和思路。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所吳玄慧博士為該論文第一作者，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所章海兵研究員、李明副研究員和上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院王智超博士為該論文共同通訊作者。該工作得到了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組的大力支持。該工作得到了科技部國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金委、上海市科委創(chuàng)新行動計劃等項目的資助，以及中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術中心分析測試技術平臺、實驗動物技術平臺等的支持。
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303555
圖注：ABIN1泛素結(jié)合功能介導I-型干擾素表達控骨髓增生異常綜合癥
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